Disputas: Biomarkører i kroppsvæsker ved Lewy legeme-sykdom

Parkinsons sykdom (PD) og demens med Lewy-legemer (DLB) omtales ofte samlet som Lewy legeme-sykdom (LBD), den nest vanligste gruppen av nevrodegenerative sykdommer etter Alzheimers sykdom, og den nest hyppigste årsaken til demens globalt. Med en aldrende befolkning forventes både forekomsten og den samfunnsmessige byrden av disse tilstandene å øke. Til tross for klinisk og biologisk overlapp, viser både PD og DLB betydelig variasjon i hvordan symptomene utvikler seg og hvor raskt sykdommen forverres. Å forstå årsakene til denne heterogeniteten er avgjørende for utforming av fremtidige kliniske studier og for å identifisere pasientgrupper som mest sannsynlig vil ha nytte av spesifikke behandlinger.

I denne avhandlingen analyserte vi kliniske og biologiske data fra over 1 100 nydiagnostiserte Parkinson-pasienter fra seks longitudinelle kohorter i Norge, Sverige og Storbritannia, samt over 900 pasienter med demens med Lewy-legemer fra det europeiske DLB-konsortiet, som inkluderer 10 deltakende land.

Det første målet med avhandlingen var å undersøke om PD og DLB følger lignende kliniske forløp etter demensdebut. I artikkel 1 fant vi at begge grupper opplever sammenlignbar kognitiv og motorisk tilbakegang etter at demenssymptomer har utviklet seg. Denne trenden var stabil i løpet av en oppfølgingstid på opptil fem år, noe som tyder på at klinisk fenotype alene ikke nødvendigvis forklarer hele sykdomsvariasjonen i LBD.

Det andre målet var å undersøke om væskebaserte biomarkører for felles sykdomsmekanismer i LBD kan bidra til å forklare den kliniske variasjonen mellom enkeltpasienter. I artiklene 2 og 3 studerte vi biomarkører i to ulike biologiske væsker. Først vurderte vi plasmarbaserte biomarkører for amyloid-patologi for å se om disse kunne forutsi kognitiv tilbakegang ved DLB. Deretter undersøkte vi, ved hjelp av cerebrospinalvæske (CSF), både amyloid-patologi og glukocerebrosidaseaktivitet for å utforske deres sammenheng med kognitiv utvikling i PD og DLB.

Samlet sett viser funnene fra artiklene 2 og 3 at selv om PD og DLB er klinisk heterogene, kan deler av denne variasjonen fanges opp av væskebaserte biomarkører som reflekterer underliggende biologiske prosesser, særlig amyloid-akkumulering og lysosomal dysfunksjon. Disse forskjellene har viktige implikasjoner for prognose, behandlingsrespons og utforming av kliniske studier.

Arbeidet vårt støtter ideen om at PD/PDD og DLB kan representere ulike kliniske uttrykk for en felles underliggende nevrodegenerativ prosess. Det understreker også potensialet biomarkører har til å veilede biologisk informerte klassifikasjoner i LBD. Biomarkørene som er utforsket i denne avhandlingen, viser lovende potensial som verktøy for prescreening, pasientstratifisering og berikingsstrategier i fremtidige kliniske studier.

Personalia

Maria Camila Gonzalez Velez er lege og klinisk epidemiolog som fullførte sitt doktorgradsarbeid ved Senter for bevegelsesforstyrrelser i samarbeid med Regionalt kompetansesenter for eldremedisin og samhandling (SESAM) ved Stavanger universitetssjukehus.   

Kontakt

Maria Camila Gonzalez Velez
E-post: gonzalezv.mariacamila@gmail.com 

Tidspunkt og sted for prøveforelesning

Tid: 25.06.2025 kl. 09.15 
Sted: Aula, 2. etg sydbygg, SUS

Oppgitt emne: 
"Copathologies in neurodegeneration: how do these impact clinical diagnosis and biomarkers development”

Tidspunkt og sted for disputas

Tid: 25.06.2025 kl. 1100
Sted: Aula, 2. etg sydbygg, SUS

Tittel på avhandlingen:
"Lewy Body Disease: Disease Trajectories and Clinical Utility of Biomarkers of Amyloid-beta Pathology and Glucocerebrosidase Activity"

Avhandlingen kan leses her

Bedømmelseskomité

1.opponent: Associate professor Yaroslau Compta Hirnyj, Hospital Clinic de Barcelona and University of Barcelona, Spain
2.opponent: PhD Yanaika S. Hok-A-Hin, VU University Medical Center, Amsterdam UMC, Netherlands
3.medl/komiteleder: Professor emeritus Tor Ketil Larsen, Universitetet i Bergen

Veiledere

Hovedveileder: Førsteamanuensis Jodi Maple Grødem, Universitetet i Stavanger og Stavanger universutetssjukehus
Biveileder: Professor Guido Werner Alves, Universitetet i Stavanger og Stavanger universutetssjukehus
Biveileder: Professor Dag Aarsland, King’s College London og Stavanger universutetssjukehus

Leder av disputasen

Førsteamanuensis Thor Ole Gulsrud, Det Helsevitenskapelige fakultet ved Universitetet i Stavanger

Både disputas og prøveforelesning er åpne for alle interesserte.

English summary of the phd-thesis

New Research Sheds Light on Biomarkers and Disease Progression in Lewy Body Disorders

Parkinson’s disease (PD) and Dementia with Lewy bodies (DLB) are collectively referred to as Lewy Body Disease (LBD), the second most common group of neurodegenerative disorders after Alzheimer’s disease and the second leading cause of dementia worldwide. With an aging population, the prevalence and societal impact of these conditions are expected to rise. Despite their clinical and biological overlap, both PD and DLB show substantial variation in how symptoms develop and progress. Understanding the sources of this heterogeneity is essential for designing future clinical trials and for identifying patient groups most likely to benefit from specific treatments.

In this dissertation, we analyzed clinical and biological data from over 1,100 newly diagnosed Parkinson’s disease patients across six longitudinal cohorts in Norway, Sweden, and the United Kingdom, and more than 900 patients with Dementia with Lewy bodies from the European DLB Consortium, which includes 10 participating countries.

The first aim of the dissertation was to determine whether PD and DLB  follow similar clinical trajectories once dementia has developed. In Article 1, we found that both groups experience comparable rates of cognitive and motor decline after dementia onset. This trend remained consistent across a follow-up period of up to five years, suggesting that clinical phenotype alone may not fully account for disease variability in LBD.

The second aim was to investigate whether fluid biomarkers of shared pathological pathways in LBD could help explain the clinical variability observed across individuals. In Articles 2 and 3, we examined biomarkers in two different biofluids. First, we assessed plasma-based biomarkers of amyloid pathology to determine whether they could predict cognitive decline in DLB. Then, using cerebrospinal fluid samples, we examined both amyloid pathology and glucocerebrosidase  activity to explore their relationship with cognitive progression in PD and DLB. Taken together, our findings from Articles 2 and 3 suggest that while PD and DLB are clinically heterogeneous, part of this variability can be captured by fluid biomarkers that reflect underlying biological processes, particularly amyloid accumulation and lysosomal dysfunction. These differences have important implications for prognosis, treatment response, and clinical trial design.

Our work supports the idea that PD/PDD and DLB may represent distinct clinical expressions of a shared underlying neurodegenerative process. It also emphasizes the potential of biomarkers to guide biologically informed classifications in LBD. The biomarkers explored in this thesis show promise as tools for pre-screening, patient stratification, and enrichment strategies in future clinical trials.